1915年12月12日，袁世凯宣布实行帝制，改中华民国为"中华帝国"。这种倒行逆施的行径，引起全国一片反对之声，就连昔日主张君主立宪的康有为、梁启超、汤化龙也起而响应。毛泽东立即致信萧子升，请帮助找杨度主张君主立宪、反对共和的《君宪救国论》一阅。
1916年6月6日，做了83天皇帝的袁世凯死了。黎元洪继任大总统，宣布恢复民国元年的临时约法。段祺瑞出任内阁总理，控制着北京政权。曾参与策划护国战争的梁启超，担忧事久引发革命危机，转而致力于南北和解。此时，毛泽东对北洋军阀尚无清楚的认识，因而很赞成梁启超的主张。6月下旬，他赶回韶山看望病中的母亲，途中被骚扰的南方军队所阻隔，更加认为政局应该稳定。在7月18日、25日致萧子升的信中，毛泽东明确表示不赞成逐走劝袁称帝的湖南都督汤芗铭，认为这样会使政局动荡不稳。"湘省之祸，比之辛亥为烈矣。""杀机一起，报复未已，法兰西之祸，最为可惧，不谓此次竟演此恶剧。"可见，毛泽东已非简单地接受梁启超的主张，而是经过分析后认同梁的观点。而且，他对梁启超的一些政治行为开始了质疑，1916年12月9日在致黎锦熙的信中指出："袁氏笼络名士，如王（闿运）、梁（启超）、章（炳麟）、樊（增祥）诸人，均堕其术中。"
1918年8月，毛泽东来到北京。这里异常活跃的思想氛围，激发了毛泽东对新思想的渴求，以及对救国道路的进一步思考。马克思主义、杜威的实用主义、罗素的社会改良主义、克鲁泡特金的无政府主义等等，都对他产生了影响。时事环境的改变，使得马克思主义、十月革命、陈独秀等，成为毛泽东关注的焦点。1919年7月14日，湖南省学联刊物《湘江评论》创刊，毛泽东为主编和主笔。7月21日，他在《湘江评论》上发表《民众的大联合》一文，热情歌颂俄国十月革命，要求工人、农民、学生、教师、警察、车夫等联合起来，仿效别国的方法进行革命。在这篇文章中，毛泽东不仅不再到梁启超的着述中寻找立论的依据，而且在观察问题的方法论上已经显示出马克思主义的思想影响。
毛泽东关于各省自治的主张，更直接地表达了他的独立思考，以及对梁启超相关见解的不赞成。1920年10月3日，毛泽东在《"全自治"与"半自治"》一文中写道："我对于20年内办中国的总组织，总是怀疑，所以我不特反对吴子玉的国民大会，并且反对梁启超的国民制宪，同时更大大反对南北议和。我以为起码的要求是南北分立。更进则各省自治。"同年11月25日，毛泽东致信罗章龙："中国太大了，各省的感情利害和民智程度又至不齐，要弄好他也无从着手。从康梁维新至孙黄革命（两者亦自有他们相当的价值当别论），都只在这大组织上用功，结果均归失败。急应改涂易辙，从各省小组织下手。湖南人便应以湖南一省为全国倡。各省小组织好了，全国总组织不怕他不好。"
