政治风向在变，但是马寅初对自己的调查和分析很有自信，他据理力争，寸步不让。1959年秋，马寅初发表公开声明："我认为这（人口问题）不是一个政治问题，而是一个纯粹的学术问题。学术问题贵乎争辩，愈辩愈明，不宜一遇袭击，就抱'明哲保身，退避三舍'的念头。相反，应知难而进，决不应向困难低头。"
在万马齐喑的"文革"危局中，大批文人学者发表了违心自辱的检讨，马寅初却决不检讨。康生亲自下令"一定要从政治上把马寅初批臭"，纠集大量报刊对马寅初进行围攻。不能在理论上驳倒马寅初，就采用大会接小会的车轮战术，意图拖垮年近八旬的马寅初。车轮般的批判会后，马寅初血压骤升，住进了医院。
病中的马寅初仍坚持论战，发表了《重申我的请求》一文。他再次声明："我虽年近八十，明知寡不敌众，自当单身匹马，出来迎战，直至战死为止，决不向专以力压服而不以理说服的那种批判者们投降。"
毛泽东看了马寅初的《重述我的请求》后，说道："马寅初向我们下战表，堪称孤胆英雄，独树一帜，也可以说是茅坑里的石头，又臭又硬。马尔萨斯姓马，他也姓马，有人要扞卫他的外国祖先到底，有什么办法？看来，马寅初不愿自己下马，我们只好采取组织措施，请他下马了。理论批判从严，生活给予出路，此事不可手软。"
不久，马寅初被免去了全国人大常委等职务，软禁在家中，不能发表文章、公开演讲，不能接受新闻记者采访，还被禁止会见外国人士和海外亲友。马寅初又一次以"被禁止"的方式，从公共视野消失。
一生手稿付之一炬
虽然观点相左，马寅初其实真心崇敬毛泽东。他为三个孙子分别起名叫马思毛、马思泽、马思东。马寅初认为，真正爱护毛泽东的方法是对他讲真话，搞个人崇拜"是害了毛先生"。在一次会上，有人说《毛泽东选集》四卷"一千年、两千年后仍可适用"。马寅初听了不禁毛骨悚然，说："对毛主席的这种恭维，是在搞个人崇拜。这种个人崇拜是毁坏毛主席的'糖衣炮弹'。"
