巴黎和会期间，给人印象深刻的莫过于郑毓秀所导演的"玫瑰枝事件"。在西方列强操纵的和会上，相关条约均不利中国，外交失败引发国内著名的"五四运动"。因局势紧张，来自人民的压力很大，北京政府便把责任推给外交总长、中国出席和会代表团团长陆征祥。这使陆左右为难，提出辞职又不准，便装病躲进巴黎近郊圣克卢德医院。就在和会签字的头天晚上，即1919年6月27日，300多名留法学生和华工包围陆征祥的下榻地，要求他不要在和约上签字。由于郑毓秀出色的辩论和外交才能，她被推举为代表与陆谈判。而此时陆征祥已接到北京政府示意，准备在和约上签字。郑急中生智，在花园里折了一根玫瑰枝藏在衣袖里，顶住陆，声色俱厉地说："你要签字，我这支枪可不会放过你。"陆征祥不敢去凡尔赛宫签字，保留了中国政府收回山东的权利。后来郑毓秀还将这根玫瑰枝带回祖国，在客厅里悬挂多年。
早在1919年，广州军政府外交部便任命郑毓秀为外交调查名誉会员，被称为"中国女子参政之先例"。次年郑毓秀应吴玉章邀请，从法国回国，赴四川宣传男女平权，鼓励女生出国留学。同年12月，郑毓秀与张申府、蔡元培、陈大齐、刘清扬等人同船返归法国；郑还亲自带了四川女生张振华等6人赴法，为她们筹措旅费，到法勤工俭学。
1924年品学兼优的郑毓秀终于取得巴黎大学法学博士学位，成为中国第一位女性博士。翌年回国，被聘为北京女子师范大学校长，并撰写了大量重要学术著作。1926年郑毓秀与同学魏道明博士在上海法租界开设一个律师事务所，执行律师业务，成为中国第一位女性律师。同年两人结为伉俪。以后，郑利用自己的法律知识和人际关系，积极参与一些重大的社会事务活动，开始扬名上海滩。
郑毓秀还在当时的南京国民政府里担任过多项重要社会职务。1927年后她历任上海审判厅厅长、江苏地方检察厅厅长、上海临时法院院长兼上海发行院院长，而成为中国第一位女性省级政务官、第一位女性地方法院院长、第一位女性审检两厅厅长。1929年参与起草《中华民国民法典草案》，是五人起草委员会中唯一的女性。抗战期间，郑任教育部次长。
1942年郑毓秀丈夫魏道明接替胡适任驻美大使，郑穗成了大使夫人，协助夫君开展外交工作，是中国第一位女性非官方外交特使。第二年，郑毓秀陪同宋美龄访美，深谙政治的罗斯福总统夫人称赞她"具有政治头脑，不同于历任中国大使夫人"。杜鲁门总统夫人虽不过问政治，但仍和她结为知己。1947年魏道明改任台湾省主席，郑毓秀随夫赴台北。1948年陈诚取代魏任台湾省主席，不久魏、郑夫妇移居美国，从此淡出政治舞台。
