汪精卫计划自己和黄复生先期抵达北京作准备，然后由喻培伦、陈璧君等人再携带炸弹进京。1909年10月，汪、黄两人乘英国船来到天津，郑毓秀专程迎接他们。廖仲恺特别写信给郑，要她全力帮助汪、黄等人的暗杀活动。双方见面后，汪精卫说："听说最近北京火车站盘查很严，我们这些男人携带炸弹易引起怀疑，想请你帮我们把炸弹带入北京。不过这是一件非常危险的事，炸弹在路上一不小心就有可能爆炸。"郑毓秀当即答应："如果不会爆炸还叫什么炸弹，这事交给我好了。"凭借自己的机智勇敢和社交界的名气，以及一位西欧外交官和几位外国朋友的掩护和帮助，她非常出色地完成了任务。此后是在1911年末辛亥革命爆发后一两个月里，郑毓秀曾多次为革命党人秘密运送军火、传递情报，也干得很成功。
郑毓秀作为近代中国舞台上颇富传奇色彩的女性，曾两次参与革命党人暗杀清廷要员的活动，故被称为"民国第一女杀手"。(当然，她这个杀手与一般杀手还是大不相同的。她既不是凶神恶煞、面目狰狞可怕的那种，甚至连真刀实枪、面对面较量也没有。她更多的只是暗杀行动的策划者、组织者和指挥；而且第一次计划又并未真正实施，第二次则只是旁观人家去干--这人还是她姐姐的男朋友。但作为一个女流之辈，况且是早在整整100年之前，那还是很了不起的。)
第一次是刺杀袁世凯。时值辛亥革命爆发，清廷恐惧，为挽时局，任命袁为内阁总理大臣，希望他成为第二个曾国藩，以镇压革命党人。于是，革命党人决定行刺袁世凯。1912年1月9日，革命党人罗明典等得知袁将于翌日早晨上朝，于是，郑毓秀等十余人聚集商量，决定先暗杀袁世凯，以铲除革命的真正障碍。根据刺杀行动计划，将参与成员分成4组：第一组隐匿于三义茶叶店楼上；第二组在详宜坊酒楼伪装饮酒；第三组在东安市场前徘徊；第四组郑毓秀与另二人则共乘马车一辆，游弋于东华门、王府井大街之间，郑是总负责人之一。各组准备在预定地点同时向袁投掷炸弹。
1月15日，各组已准备奔赴战斗岗位时，郑毓秀却突然接到同盟会驻北京支部的紧急命令，放弃刺杀袁的行动。因为最新情况表明，南北议和的真正阻力是来自良弼而不是袁世凯。郑遂连夜行动，但寻找非常困难，只根据平时线索通知了其中8位战友；而未接到通知的战友们，还是按原计划实施了刺杀袁的行动。郑毓秀自己一人则坚持到了最后。但刺袁未遂(因计划改变，多数成员撤退，故爆炸威力减小，使袁得以捡回性命一条，仅炸死其卫队长及卫兵数名、坐驭一匹)，大批军警赶到出事地点，当场捕获了十余人。郑当时正在现场，还斗胆开了枪，由于她机智勇敢，最终得以脱离险境。当晚，袁世凯的特务头子、营务处总理陆建章对所抓获的十余人亲自审讯，后来其中7人由郑毓秀去找外国记者出面保释、1人(即真正的投弹者严济芬)逃脱；但另3人却在射击时被捕，罪证确实，立即枪决。
