就在韩德勤及所部岌岌可危时，新四军第3师主动施以援手，使韩部成功从车桥、曹甸突围而出，开赴新四军游击区内的苏家嘴休整。对此，韩德勤曾写亲笔信给新四军军长陈毅，表示感激之意。但一个月后，韩德勤又在第三次反共高潮中突袭新四军的淮北苏皖边区。在新四军第4师和第2、第3师各一部的互相配合下，韩德勤的部队只经过一天抵抗，就全部瓦解，韩氏本人也成了新四军的俘虏。事后新四军从大局出发，不仅释放韩德勤，而主动发还给韩氏一部分人枪。但韩德勤经此打击已经不可能继续在苏北立足，他只得率领残部撤往皖北。
大量正规军的撤离，使仍然留在鲁苏战区开展游击作战的地方武装压力倍增。游击部队内部也因对抗日前途产生悲观情绪，或因派系斗争等原因而不断发生叛变投日事件。
1941年2月13日，鲁苏皖边区游击副总指挥李长江在泰州公开宣布就任汪伪政权的第1集团军总司令一职。李长江投敌，致使李明扬部游击实力折损近半，无力继续开展大规模游击战。
鲁苏战区主力因大部撤至皖北地区名存实亡。1944年5月，军委会明令裁撤该战区，其所属部队则分别编归第1战区和第5战区。
冀察战区和鲁苏战区的设立，本意是广泛开展敌后游击，牵制日军，配合正面战场的作战主力。但这两个战区在设立游击区后，既没有与八路军和新四军团结合作共同抗日，也没能搞好军民关系，发动群众，使敌后游击部队成为无本之木，难以立足。游击战区在与日军、伪军以及中共武装三面交战的情况下，又需不断应对内部派系倾轧和友军的大量投敌。在这种形势下，国民党游击战区从一开始就注定了其失败的结局。
