为了统一领导冀中军区部队作战行动，中央军委指示成立冀中军区总指挥部，关向应任总指挥部政治委员。1939年4月22日，关向应同贺龙一起指挥了河间会战，经过三昼夜连续作战，全歼日军吉田大队700余人，取得了平原歼灭战的胜利。接着在冀中第三纵队的配合下，接连粉碎了敌人多次进攻，共歼敌4900余人，进一步巩固了冀中抗日根据地。
1942年6月，中央军委在延安设立陕甘宁晋绥联防军司令部，统一晋西北与陕甘宁两区的军事指挥，关向应任联防司令部政治委员。9月，成立中共中央晋绥分局，关向应任分局书记。
