1931年九·一八事变爆发之后，宋子文主张立即抗日，遂与蒋介石发生了自1927年以来最大的冲突。"宋子文对日本侵略满洲和热河，发表了最直言不讳的讲话。委员长认为中国还没有做好全面抵抗的准备。宋则主张立即对日作战。从此，这对兄弟反目。
宋子文是南京政权中对日态度上著名的强硬派代表。他较早地认识到：日本的侵略扩张，是国民党统治的最直接、最主要和最大的威胁，要有效地抵御日本的侵略扩张，就必须停止内争、内战，一致对外。
对于蒋介石"攘外必先安内"的政策，尽管宋子文通过财政拨款给予支持，但他也较早地以各种方式表达了对这一政策的歧见。九一八事变后，南京政府成立特种外交委员会，宋子文兼任该会副会长，负责对日交涉与处理。他曾多次发表演说，揭露日本军国主义的侵略罪行。
一·二八事变爆发后，他一方面多次与美、英各国洽谈，谋求西方国家的调停；同时积极支持中国军队奋起抵抗，还把他亲自组织起来的武装--财政部的税警团放在上海与十九路军并肩抗日。这支武装后来成为缅甸战役中知名的新一军。
1933年长城抗战期间，宋子文以强硬的措词反复指责日本的侵略行径，表明中国抵抗的决心，并以行政院代院长的身份赴北平、热河，筹措饷款，参与军事部署，鼓舞士气。宋子文的抗日言行赢得全国各界的赞扬，毛泽东、周恩来等共产党人士为建立抗日民族统一战线也曾对他寄予厚望。
