从1960年冬到1965年初，在以他为首的中共中央领导下，对国民经济实行"调整、巩固、充实、提高"的方针，初步纠正"大跃进"和人民公社化运动中的错误，使国民经济得到比较迅速的恢复和发展。在这期间，他提出了一系列措施，初步纠正了农村工作中和其他方面的"左"的错误。但在1962年9月召开的中共八届十中全会上，他把社会主义社会中一定范围内存在的阶级斗争扩大化和绝对化，发展了他在1957年7月反右派斗争以后提出的无产阶级同资产阶级的矛盾仍然是中国社会的主要矛盾的观点。1963～1965年，发动农村和城市社会主义教育运动，提出运动的重点是整所谓"党内走资本主义道路的当权派"。从20世纪50年代开始，他领导中共同苏共领导人奉行的大国主义和干涉、控制中国的企图进行了坚决的斗争。
1966年5月，由于对国内阶级斗争形势作出了极端的估计，他发动了"文化大革命"运动，这个运动因受林彪、江青两个反革命集团操纵而变得特别狂暴，大大超出了他的预计和他的控制，以至延续十年之久，使中国许多方面受到严重的破坏和损失。在"文化大革命"中，毛泽东也制止和纠正过一些具体错误。他领导了粉碎林彪反革命集团的斗争，不让江青、张春桥等夺取最高领导权的野心得逞。
