1921 年6 月，蒋母王采玉溘然长逝，毛福梅成了丰镐房名副其实的女主人。虽然外有总管，内有账房，但她事无巨细，均插手过问，里里外外一把手，深得蒋家上下之敬重。然则，蒋母逝世，毕竟使毛氏失去了最强有力的依傍，使原本就不满于这桩旧式婚姻的蒋介石，更加为所欲为。11 月，蒋母的丧葬大典方毕，蒋介石就正式向毛福梅提出离异的要求。
其实，蒋介石提出离婚已非一次，也非最后一次，第一次是因为姚冶诚，第二次是因为陈洁如，第三次是因为宋美龄，事不过三，第三次终于离成了。1927 年9 月蒋介石与毛福梅离婚，后迎娶宋美龄为新婚夫人。
