1936年12月12日，"西安事变"发生。消息传出，举国骚动，全世界震惊。国民党认为对张学良等只有以武力镇服。宋美龄惟恐力取会伤害蒋介石的安全，决定前往西安，伴侍蒋介石。12月13日她由上海飞回南京，12月22日，飞往西安，事后她写下《西安事变回忆录》作为重要的政治资本。
1938年5月宋美龄在庐山召集各省妇女领袖开会，确定"全国妇女参加抗战工作计划纲领"，同时组织慰劳总会，并在各省设置分会，从事劝募慰劳的工作。她还冒着炮火的危险，到前线劳军，当其所乘汽车，通过日方猛烈炮火轰炸之时车胎突然炸裂，车身翻转，宋美龄猛跌于地。身体受伤，这件事使官兵们很感动。1942年10月27日正当抗战艰危之际，宋美龄远飞海外，促进美国支援中国抗战，于10月27日抵美，先入医院治其5年前所受之创伤。
