1952年9月，习仲勋调任中共中央宣传部部长兼政务院文化教育委员会副主任、党组书记。他主持制定"整顿提高、重点发展、提高质量、稳步前进"的16字方针，指导了建国初期的文教工作。1953年9月后，历任政务院秘书长、国务院秘书长。1956年9月，在党的第八次全国代表大会上当选为中央委员。1959年4月任国务院副总理兼秘书长，负责国务院常务工作。他在国务院协助周恩来总理工作长达10年，受到周恩来总理的高度称赞，被誉为国务院的"大总管"。
"文革"蒙冤：7年不见，习仲勋几乎认不准自己的儿子
1962年9月，在中共八届十中全会上，习仲勋因所谓"《刘志丹》小说问题"被停职审查。1965年，他被下放到洛阳矿山机械厂当副厂长。"文革"爆发后，他又被揪到西安，此后身陷囹圄。直到"文革"结束后，习仲勋才彻底平反。
