造成毛、刘分手的第二个原因是对待四清运动的不同看法。
毛泽东认为要从政治上搞四清，斗争的重点是解决无产阶级与资产阶级的矛盾问题。刘少奇则认为应从经济上搞四清，有什么矛盾解决什么矛盾，不要把什么问题都往阶级矛盾上拉。
1964年底中央工作会议上，刘少奇在毛泽东讲话时插话，表示了自己的看法。毛泽东很生气，联想起邓小平劝他可不参加会(当时毛泽东感冒，邓好意劝他不必参加会)，认为中央第一线不让他放心，并坚持让刘少奇作检查，认为这不是个人之间的是非，而是马克思主义与修正主义之间的大是大非。
这件事加剧了两人之间的冲突，毛泽东对刘少奇失去信任。
另外，在当时的外交问题上，在调整改革中出现的包产到户等事上，毛刘二人间也有较大分歧，总之，毛泽东认定，党内有走资本主义道路的总代表，中央也会出现修正主义，他要解决这个问题。
