1941年太平洋战争爆发后，第十六师团被编入进攻菲律宾的本间雅晴中将统帅的日军第十四军，参加了第一、第二次巴丹半岛的攻坚战和菲律宾讨伐战，之后在菲律宾驻守。
1944年夏秋，为加速太平洋战争的进程，麦克阿瑟决定率部夺取菲律宾，而日军准备在菲律宾与美军决一死战。作为第十四军主力的第十六师团驻守在莱特岛。10月，美军在莱特岛东岸登陆，向第十六师团发起攻击。第十六师团虽然被分割孤立于数个地区，但其利用坚固的工事与美军殊死决战。月底，日军第一、第二十六师团和第六十八旅团等部先后增援莱特岛，并使用"神风"自杀飞机攻击美军舰船，战局一度呈胶着状态。为此，麦克阿瑟提出以两面夹击的方式占领奥莫克港，从背后分割日军。这一方案成功实施，日军第十六师团大部分被围歼，残部退到坎基伯特山进行游击战。日军士兵以同伴尸体为食的情形就是发生于此。
第十六师团残部在热带雨林中饱受饥饿、疟疾、脱水的折磨，大部在恐惧与无助中死亡，少数人组成自杀队逃进深山，直到日本投降才放下武器。战后，根据日本厚生省的资料，莱特岛之战，第十六师团共有13158人战死，幸存者仅620人。这支曾沾满中国人民鲜血，尤其是南京人民鲜血的日军所谓"精锐"部队，最终走向了灭亡。而南京大屠杀的元凶之一中岛今朝吾，于1945年10月28日因尿毒症和肝硬化病死，逃脱了战后对日本战犯的正义审判。
