随着北半球秋冬季的到来，大部分位于北半球的国家迎来了“流感季节”。而在今年COVID-19大流行的情况下，人们更加担心流感病毒与新冠病毒的双重袭击。提到秋冬季更容易患上流感、感冒等呼吸道病毒疾病，人们首先想到的可能是因为天气寒冷，大多数人们的活动都从室外转向室内，从而增加了病毒传播的可能性。然而原因真的这么简单么？
日前，耶鲁大学教授，HHMI研究员Akiko Iwasaki博士和合作伙伴一起在Annual Review of Virology杂志上发表了一篇综述，对季节性呼吸道病毒感染的原因进行了深度盘点。作者们表示，自从工业化以来，人们已经大幅度地改变了环境温度对我们行为的影响，在世界上很多地方，办公室和住家的温度都保持恒定，并不受到季节的影响。而且在工作环境下人与人的接触并不会因为季节的变化而减少。在工业化国家，大部分人一生90%的时间是在空气流通不畅，相对封闭的环境下度过的。所以，秋冬季呼吸道病毒感染高发的原因并不只是人们行为的改变那么简单。那么，秋冬季的哪些因素让呼吸道病毒感染的风险提高？这又能给我们在这个冬天预防新冠病毒感染带来什么启示？今天药明康德内容团队将介绍这篇综述的重点内容。
季节性呼吸道病毒种类
目前，至少有9种不同的病毒类型会导致常见的呼吸道感染，而在温带地区的流行病学研究显示，大部分呼吸道病毒感染的高峰都随着季节波动。例如，流感病毒、人冠状病毒、人呼吸道合胞病毒（RSV）在冬季的几个月中达到顶峰。腺病毒、人博卡病毒、人类偏肺病毒（hMPV）、鼻病毒全年都可能出现。而某些肠病毒（enteroviruses）种类则在夏季达到高峰。
一个有趣的现象是大部分呼吸道病毒的高峰不会重叠，例如，流行病学研究发现即使RSV病毒和流感病毒都在冬季流行，但是它们的高峰仍然不会在同一时间段出现，似乎一种呼吸道病毒的流行可以延缓另一种病毒的流行。这种干扰现象的潜在机制尚未被完全澄清，可能的假设包括细胞表面病毒受体的干扰、细胞死亡、以及人体干扰素（IFN）的应答等等。
环境因素对呼吸道病毒稳定性和传播性的影响
呼吸道病毒的传播方式可以分为三类：直接或间接接触；液滴或飞沫导致的短距离传播；和通过气溶胶导致的长距离传播。而病毒通过这三种途径传播的效率会受到多种环境因素的影响。其中对长距离传播效率影响最大的因素包括温度和空气的湿度。它们被认为可以通过影响病毒表面蛋白和脂质膜的特性来调节病毒的生存力。
动物实验显示，当空气的相对湿度过高（>60%）或过低（<40%）时都让病毒能够在液滴中保持活性，而当空气相对湿度在40%和60%之间时病毒反而会失活。
环境因素对呼吸道抗病毒防线的影响
我们的呼吸道表面的粘膜因为呼吸，无时无刻都暴露在吸入气体中的挥发性和非挥发性污染物，以及多种潜在病原体之下。因此，呼吸道也设置了多重防线来防止外来病毒的感染。而研究表明，吸入空气的温度和湿度随季节的变化能够在多个层面直接影响呼吸道粘膜的防护能力。
进入呼吸道的病毒想要感染宿主的话，首先要接触到呼吸道表面的上皮细胞。为了防止病毒的入侵，呼吸道分泌的粘液（mucus）不但可以作为一道屏障，在病毒“找到”上皮细胞之前就将它们捕捉住。而且，粘液中包含的抗菌蛋白也能够起到杀菌的作用。此外，上皮细胞表面的纤毛通过不断地鞭动，能够推动包裹着病原体的粘液向咽喉部位运动，最终被吐出来（或咽下去）。这个过程称为粘液纤毛清除（Mucociliary clearance，MCC），是呼吸道清除病原体和污染物的重要手段。
然而，干燥的冷空气会显着影响这一防护机制的运作。粘液需要包含足够的水分才能够起到屏障的作用。干燥的冷空气会导致粘液中的水分迅速流失，粘液变得更为粘稠，更难于被纤毛推动，因此更难于从呼吸道中清除。此外，研究显示，环境温度也会影响纤毛运动的速度，当环境温度降低到20℃以下时，粘膜纤毛的鞭动开始减缓，而当环境温度达到5℃时，纤毛的鞭动会停止。
冬季环境对抗病毒免疫应答的影响
人体对病毒的免疫应答包括先天免疫应答和适应性免疫应答。在呼吸道粘膜中产生的先天免疫应答在防止病毒入侵过程中起到关键作用。其中，多种干扰素（IFNs）能够通过激活上百种基因表达，在病毒复制周期的不同阶段产生抗病毒作用。近年来，研究发现环境因素也可以影响抗病毒的先天免疫应答。
例如，人类鼻病毒是导致常见感冒的主要原因之一，它主要在冬天导致疾病。在体外培养中，鼻病毒在33℃的环境下更容易复制，这是冷天时鼻腔的温度。那么，为什么鼻病毒在33℃时更容易复制？研究发现在33℃，鼻病毒只会在感染的上皮细胞中激发低水平的1型IFN。这一研究结果意味着，冬天将鼻腔暴露在冷空气中可能导致鼻病毒更高水平的复制。
除了温度和空气湿度，日照时间对免疫系统也会产生影响。在动物实验中，白天更短的生活环境降低仓鼠中白细胞的吞噬能力和活性氧（ROS）的生成。冬季日照时间的缩短更容易导致维生素D的缺失，而对维生素D缺失小鼠的研究发现它们的巨噬细胞出现功能失常。这些数据意味着，冬天更短的日照时间可能是导致先天免疫应答障碍的因素之一。
对于大家尤为关心的新冠病毒来说，对它的季节性的研究刚刚开始不久。不过已有发布在预印本网站medRxiv上的研究显示季节性因素会影响COVID-19的严重程度和患者死亡率，空气干燥程度是研究人员指出的重要原因之一。综述的作者也指出，新冠病毒和它的近亲SARS-CoV-1的疫情爆发均发生在冬季月份。这两种病毒的受体ACE2在肺部深处的2型肺泡细胞上表达量很高，而直径大于5微米的液滴通常无法直接接触到呼吸道深部的肺泡细胞。作者猜测冬季的气候可能提高存在于更小的液滴中病毒的生存力，并降低粘液纤毛清除能力，从而加剧新冠病毒的传播。
限制冬季呼吸道病毒传播应该做些什么？
从这些研究中，我们能够获得什么洞见，帮助我们在冬季预防呼吸道病毒感染和相关疾病呢？研究人员表示，除了接种疫苗和使用抗病毒药物之外，非药物的干预手段也很重要。包括健康饮食、每天睡眠超过7小时在内的健康生活习惯和包括勤洗手、戴口罩在内的良好卫生习惯已经被证明可以预防病毒传播和提高抵抗力。
除此之外，研究人员指出，一个可以考虑的重要措施是控制室内环境的相对湿度，此前的研究显示将相对湿度保持在40-60%可以大幅度降低流感病毒的感染风险。而这篇综述的资深作者Akiko Iwasaki博士在她的推特（Twitter）上发文表示，戴口罩的另一个作用是保护鼻腔的湿润和温暖，这也有利于限制病毒的传播。
